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▲第一作者：魏瀚林
通讯作者：张万斌教授
通讯单位：上海交通大学
论文DOI：10.1002/anie.202214990
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全文速览
本文开发了首例高效镍催化的1,1-二取代末端烯烃的不对称氢化反应，这也是第一个丰产金属催化的含膦烯烃不对称氢化反应的例子。理论计算和氘代实验等表明，产物中添加的两个氢原子来源于H 2 ，加氢过程是通过Ni（II）而非Ni（0）循环过程进行的。
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背景介绍
手性α-取代乙基膦酸酯和二芳基膦氧化合物在过去几十年中受到了广泛的关注，因为它们在生物学、药学和化学领域具有非常多的应用。例如，作为α-芳基丙酸（如萘普生和布洛芬）的类似物，α-芳基乙基膦酸酯具有良好的生物活性；而具有特殊手性甲基的α取代的二芳基膦氧化物对合成化学也至关重要，因为它们在简单的衍生化后不仅可以作为手性配体（如PCP型和Josiphos型配体），还可以用于合成其它许多膦官能化分子（图1a）。然而，这些手性α-取代的乙基膦化合物的不对称合成还仍不能令人满意。根据文献调研，催化不对称氢化α-取代乙烯基膦酸酯和二芳基膦氧底物获得相应光学活性α-取代乙基膦产物是最直接和目前唯一有效的方法。但是，目前所有相关不对称氢化方法报道都基于稀有过渡金属钌、铑和铱催化剂（图1b），且其催化效率不高（最高200 S/C（底物/催化剂））。此外，稀有金属催化剂的高价格和高毒性也限制了其在大 规模生产中的应用。相对而言，地壳中储量丰富的锰、铁、钴、镍、铜等丰产金属廉价易得、几乎无毒性，且无重金属残留问题。其中镍作为一种应用广泛的丰产金属，近些年在不对称催化氢化反应中得到快速发展，因此开发镍催化不对称氢化α-取代乙烯基膦合成手性α-取代乙基膦化合物具有非常大的发展潜力。
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研究出发点
研究者上海交通大学化学化工学院张万斌教授课题组一直致力于过渡金属催化的不对称氢化研究，开发了以稀有金属铑、钌、铱、钯（Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 2203; Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 2260; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nat. Commun.2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23602; Nat. Sci.2021, e10021; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, DOI：10.1021/jacs.2c09266），和以丰产金属镍、钴（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nature Chem.2022, 14, 920）为催化剂的不对称氢化反应。最近，研究者发现在一些不对称催化反应中，特别是低活性镍催化反应中，其催化剂与底物之间会形成一些不同于共价作用的π/CH…CH/π弱相互作用（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nat. Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960;Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem.2022, 14, 920;Co: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767）。这些弱相互作用在催化反应中起到类似于生物体内的酶催化反应特点，可以有效降低反应过渡态的能垒。基于此，他们设计了一种镍催化α-取代乙烯基膦的不对称氢化反应，期望利用弱相互作用机制， 稳定对映选择性步骤的优势过渡态，高效制备手性α-取代乙基膦化合物。
▲图1含有α-取代乙基膦骨架代表性化合物以及α-取代乙烯基膦的氢化
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图文解析
通过条件筛选得到最优反应条件后，再对该反应的底物范围进行了考察，如图2显示，无论是磷上取代基为不同烷氧基还是芳基（2a–d,4a-f），还是芳基上取代基位置变化、取代基的给电子和吸电子类型变化（2e-o,4g-l），所有这些底物均能给出较好的对映选择性和收率。同时，改变芳基为稠环或者杂环，以及双烷基取代的底物也能保持高对映选择性（2p-t,4m-q）。
▲图2底物范围
除此之外，底物1c在优化的条件下可以实现转化数（S/C）为1000的克级规模反应。作者对得到的部分手性产物进行了衍生化，可以方便地得到一些活性分子的衍生物以及手性配体（图3）。
▲图3催化效率及应用研究
值得注意的是通过氘代实验发现，与之前的镍催化不对称氢化不同，产物α-取代乙基膦中添加的两个氢原子全部来源于H2。溶剂中加入过量的AcOH，能够提高溶剂中H+离解步骤的竞争反应，但仍然存在明显的H2离解过程（图4-5）。
▲ 图4 氘代实验
为了进一步探索该反应的整个催化循环过程，本文利用DFT计算推测了该反应的催化机理。结合氘代实验、控制实验等进一步证明了该催化循环是Ni(II)而不是Ni(0)循环机理（图5）。手性镍催化剂和乙烯基膦底物之间的弱吸引相互作用力稳定了催化循 环中的过渡态和中间体，降低了过渡态的反应能垒，促进了该反应顺利进行。
▲图5催化循环机理及重要过渡态结构
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总结与展望
在该工作中，研究者张万斌教授团队发展了首例镍催化不对称氢化端烯的反应，实现了α-取代乙烯基膦的高效不对称氢化。这也是首例丰 产金属催化含膦烯烃不对称氢化反应的报道。该反应具有优秀的产率和对映选择性，还可以在低催化剂负载（S/C＝1000）下进行，手性产物可以方便地进行多种衍生。总之，该反应为构建具有良好应用前景的α-取代乙基膦化合物提供了一种简便且易于大规模生产的方法。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202214990
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