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靶向人类血清素 2A 受体 (5-HT2AR) 的药物用于治疗神经精神疾病；然而，许多具有致幻作用，阻碍了它们的使用。致幻药如麦角酰二乙胺 (LSD) 和蘑菇衍生的psilocybin通过结合血清素 2A 受体发挥作用。这些药物也具有抗抑郁作用，但它们引起的致幻作用使它们作为治疗剂的使用变得复杂。
2022年1月27日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜及上海科技大学程建军共同通讯在Science在线发表题为“Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs”的研究论文，该研究展示了5-HT2AR 与致幻药物 psilocin（psilocybin的活性代谢物）， D-麦角酸二乙胺 (LSD) ，内源性神经递质 5-羟色胺和非致幻性类似物甘草苷复合的结构。
除了经典模式外，5-羟色胺和 psilocin 还显示出第二种结合模式，这使得致幻药 IHCH-7113（抗精神病药 lumateperone 的亚结构）和几种 5-HT2AR β-arrestin 偏向激动剂的设计成为可能，这些激动剂在老鼠中没有致幻作用。总之，该研究介绍的 5-HT2AR 复合结构和由此产生的见解为基于结构的安全有效的具有治疗效果的非致幻/迷幻类似物的设计提供了坚实的基础。
血清素/5-羟色胺 (5-HT) 是一种调节大多数人类行为过程的神经递质，靶向 5-羟色胺受体的药物广泛用于精神病学和神经病学。在这些药物中，5-羟色胺致幻剂（迷幻剂）会改变意识，并可能具有药物开发的潜力。例如，D-麦角酰二乙胺 (LSD) 和psilocybin已显示出治疗许多神经精神疾病的前景。初步的开放标签试验表明，它们在缓解绝症患者的情绪障碍和焦虑症状方面具有潜力，最近完成的 2 期临床试验表明，psilocybin是当前抗抑郁药物的可行替代品。LSD 和psilocybin的治疗效果似乎既快速又持久。
先前的研究已经在睡眠不足的猫和大鼠的脑脊液中鉴定出油酰胺（一种内源性脂肪酸酰胺），并证明它能够增强人血清素 2A 受体 (5-HT 2A R) 介导的信号传导。这一结果表明，5-HT2AR 对油酰胺和其他内源性脂肪酸的异常敏感性可能是精神疾病某些方面的原因，例如焦虑和抑郁。
缺乏 5-HT2AR 与脂肪酸的结构信息限制了研究人员进行基于结构的安全有效抗抑郁药设计的能力。此外，尽管最近的两项研究报告了具有抗抑郁样行为的非致幻/迷幻类似物，但仍不清楚如何合理设计此类化合物，即使手头有 25 种血清素受体结构。不清楚致幻剂的致幻作用是否对治疗效果是必要的。
5-HT2AR 的脂质调节（图源自Science ）
该研究展示了5-HT2AR 与致幻药物 psilocin（psilocybin的活性代谢物）， D-麦角酸二乙胺 (LSD) ，内源性神经递质 5-羟色胺和非致幻性类似物甘草苷复合的结构。
除了经典模式外，5-羟色胺和 psilocin 还显示出第二种结合模式，这使得致幻药 IHCH-7113（抗精神病药 lumateperone 的亚结构）和几种 5-HT2AR β-arrestin 偏向激动剂的设计成为可能，这些激动剂在老鼠中没有致幻作用。总之，该研究介绍的5-HT2AR 复合结构和由此产生的见解为基于结构的安全有效的具有治疗效果的非致幻/迷幻类似物的设计提供了坚实的基础。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8615
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