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检查点免疫疗法释放T细胞对肿瘤的控制，但被免疫抑制性骨髓细胞抑制。跨膜蛋白MS4A4A在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中选择性高表达。
2023年7月28日，南方医科大学邓海军、方媛及李国新共同通讯在Gut（IF=25）在线发表题为“Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+T-cell-mediated antitumourimmunity”的研究论文，该研究揭示MS4A4A+ TAMs在调节肿瘤细胞免疫逃逸中的作用，并开发了针对TAMs的新治疗策略，以提高免疫检查点抑制剂(ICI)在结直肠癌中的疗效。MS4A4A在不同类型的肿瘤中由TAMs选择性表达，并与癌症患者的不良临床结果相关。体内抑制MS4A4A和抗MS4A4A单克隆抗体治疗均可抑制肿瘤生长，提高ICI治疗效果。
MS4A4A阻断治疗重塑肿瘤免疫微环境，导致M2 -TAMs和耗竭T细胞的浸润减少，效应CD8+T细胞的浸润增加。抗MS4A4A+抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗在大的、治疗耐药的肿瘤中仍然有效，并且在进一步联合放疗时可以诱导完全消退。机制上，MS4A4A通过激活PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路促进巨噬细胞M2极化。因此，靶向MS4A4A可提高ICI的疗效，是一种新的抗癌免疫治疗方法。
免疫疗法的出现开创了癌症治疗的新时代尽管如此，在结直肠癌(CRC)患者中获得免疫治疗益处的临床需求尚未得到满足。目前，只有错配修复缺陷或微卫星不稳定性高(MSI-H) CRC亚群可以从免疫检查点抑制剂(ICIs)中获益。然而，MSI-H型CRC仅占所有CRC病例的15%。在晚期结直肠癌中，这一比例更低，仅占4~5%。因此，仍然迫切需要进一步扩展CRC免疫治疗以使更广泛的患者群体受益。
肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是肿瘤免疫治疗耐药的重要介质。许多研究表明，TME中多种免疫抑制细胞与免疫治疗耐药密切相关。例如，骨髓细胞可以通过直接配体-受体结合、释放可溶性抑制性细胞因子和隔离T细胞必需氨基酸来抑制T细胞功能。因此，缓解TME的免疫抑制是提高免疫治疗效果的重要手段。
利用TISCH数据库的泛癌症单细胞测序数据集分析MS4A4A基因在各种肿瘤中的表达（图源自Gut）
巨噬细胞是CRC中最丰富的免疫细胞之一，浸润TME的通常被定义为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在一些癌症中，高TAM密度与不良预后相关，但其在结直肠癌中的作用仍有争议。一项研究发现，CD68+TAMs浸润肿瘤前部与CRC患者的生存率提高有关。然而，另一项研究发现，CD68+TAMs密度并不是一个重要的预后生物标志物这些相互矛盾的数据归因于巨噬细胞的高可塑性TAMs可分化为促炎M1或抗炎M2表型。然而，肿瘤中的TAMs通常被肿瘤细胞适应并向M2表型极化。此外，M2-TAMs通过多种机制抑制细胞毒性T细胞。M2 -TAMs发挥免疫抑制作用的最重要途径是诱导T细胞衰竭。当T细胞被耗尽时，它们表现出增殖潜能的丧失，效应功能的降低和改变，抑制受体(IRs)的共表达增加如何抑制或逆转TME中的T细胞衰竭是目前研究的热点和难点问题。
利用公共数据库和生物信息学分析，作者确定了一个靶基因，一个跨越四个结构域的膜A4A (MS4A4A)，与M2极化和T细胞耗竭密切相关。MS4A4A属于跨膜4A蛋白家族，已被鉴定为M2巨噬细胞标志物MS4A4A在同稳态和炎症条件下选择性表达于组织内巨噬细胞，并在TAMs中高表达既往研究表明，MS4A4A高表达与多种癌症的不良预后显著相关。然而，MS4A4A在TAMs中的功能以及TAMs表达的MS4A4A与CRC发展的关系尚不清楚。该研究首次使用抗MS4A4A单克隆抗体(mAb)研究阻断MS4A4A治疗结直肠癌的治疗潜力。该研究表明，抗MS4A4A治疗不仅可以延缓肿瘤进展，重塑肿瘤免疫微环境(TIME)，还可以增强抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗的疗效。
https://gut.bmj.com/content/early/2023/07/28/gutjnl-2022-329147
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