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导读
近日，印度科学教育与研究院Prasanta Ghorai课题组报道了一种利用高效的分子内极性反转化学发散性串联策略，实现了1-茚酮衍生物的合成。该反应涉及精确地切换α-二酮和π-烯丙基钯配合物之间极性反转的反应性过程。通过使用钯催化剂和Et2Zn，以良好的产率和选择性合成了一系列1-茚酮衍生物，实现了化学发散策略和极性反转策略的成功融合。其次，通过克级规模实验以及后期衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。此外，通过该策略还合成了1-茚酮醚和醇衍生物的非对映异构体。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.3c01988）。
正文
化学发散性合成通过扩大化学空间和产生各种高价值化合物，在合成有机化学领域开辟了一个新的方向。到目前为止，化学家们已经开发大量通过金属催化、有机催化和光催化获得化学发散性产物的策略。其中，化学发散性合成领域可大致分为两类，即经典化学发散性模式和极性反转化学发散性模式。然而，极性反转化学发散性模式较少有相关的研究报道（Scheme 1a）。同时，化学家们也对α-亚氨基羰基化合物参与极性反转反应进行了大量的研究，但对于α-二酮的极性反转加成反应仍未被充分探索（Scheme 1b）。值得注意的是，上述策略存在收率中等、区域选择性较差、底物范围窄等问题。另一方面，由于π-烯丙基金属配合物表现出独特的亲核反应性，从而引发极性反转Tsuji-Trost反应，并在合成有机化学中开辟了一条新的途径（Scheme 1c）。尽管在分子间极性反转Tsuji−Trost反应已取得了一定的进展，但只有少数报道涉及分子内极性反转反应。近日，印度科学教育与研究院Prasanta Ghorai课题组报道了一种利用高效的分子内极性反转化学发散性串联策略，实现了1-茚酮衍生物的合成。其中，利用π-烯丙基钯配合物的两亲性，通过对反应条件的精确调控，可以将极性反转的反应性从α-二酮转变为π-烯丙基钯配合物（Scheme 1d）。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以α-二酮衍生物1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd2dba3·CHCl3作为催化剂，Xantphos作为配体，Et2Zn作为添加剂，THF作为溶剂，在室温下反应，可以62%的收率得到产物3a。
（图片来源：ACS Catal.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对α-二酮极性反转的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，当底物中末端含有一系列不同电性取代的芳基以及噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3p，收率为45-65%。然而，当底物中末端含有甲基时，反应形成了复杂的混合物，如3q。当底物1中R1为甲基、甲氧基、卤素等时，也与体系兼容，获得相应的产物3r–3v，收率为42-57%。
（图片来源：ACS Catal.）
控制实验结果表明，ZnO有助于5a的形成，但随着Et2Zn当量的增加，它不能抑制3a的形成（Scheme 2）。同时，添加H2O可原位生成ZnO。通过对反应条件的再次优化后发现，加入4当量新鲜的Et2Zn和3当量H2O，反应能以74%收率的得到产物5a，并形成痕量3a（<5%）。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者对π-烯丙基极性反转的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，当底物中末端含有一系列不同电性取代的芳基以及杂芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a–5n，收率为38-73%。然而，当底物中末端含有甲基时，反应形成了复杂的混合物，如5o。当底物1中R1为甲基、甲氧基、卤素等时，也与体系兼容，获得相应的产物5p–5t，收率为37-61%。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，克级规模实验同样可以57%的收率得到产物3a。其次，3a或5a可分别通过进一步的非对映发散性反应、烯基的还原反应与羰基的还原反应，获得相应的产物6–10，收率为23-70%。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者提出了一种可能的过渡态（Scheme 4）。研究结果表明，在path A中，反应有利于形成过渡态13，而不是过渡态14，从而生成目标产物3。在path B中，反应有利于形成过渡态16，从而生成目标产物5。
（图片来源：ACS Catal.）
总结
印度科学教育与研究院Prasanta Ghorai课题组开发了一种钯催化与Et2Zn介导的极性反转串联策略，实现了1-茚酮衍生物的发散性合成。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性、温和的反应条件、良好的收率等优势。其次，作者通过克级规模实验以及后期衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。此外，通过该策略还合成了1-茚酮醚和醇衍生物的非对映异构体。
论文信息：
Pd-Catalyzed Chemodivergent Synthesis of 1‑Indanones via Diethyl Zinc-Mediated Precise Switching of Umpolung Reactivity
Suman Sar, Prasanta Ghorai
ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.3c01988
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